Pantoprazol w ciąży: ryzyko wad cewy nerwowej u płodu

Czy pantoprazol stosowany w ciąży może zagrażać rozwojowi płodu?

Pantoprazol – jeden z najczęściej przepisywanych inhibitorów pompy protonowej (PPI) – może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój embrionalny, szczególnie w wysokich dawkach. Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu embrionów kurzych wykazało, że dawki odpowiadające maksymalnym zalecanym u ludzi (70 mg/dobę) prowadzą do zwiększonej śmiertelności embrionalnej, opóźnienia rozwoju oraz defektów zamykania cewy nerwowej. To odkrycie nabiera szczególnego znaczenia w kontekście powszechnego stosowania PPI u kobiet w ciąży – leków zalecanych w chorobie refluksowej przełyku i innych schorzeniach zależnych od kwasu żołądkowego.

Wady cewy nerwowej (NTDs – neural tube defects) dotykają około 1 na 1000 ciąż na świecie, z częstością wahającą się od 2 do 10 na 1000 w zależności od czynników geograficznych. Ich przyczyny są wieloczynnikowe – obejmują predyspozycje genetyczne, niedobory kwasu foliowego oraz ekspozycję na czynniki środowiskowe. Dotychczasowe dane dotyczące bezpieczeństwa pantoprazolu w ciąży pozostają niejednoznaczne, co skłoniło badaczy z Turcji do zbadania tego zagadnienia na modelu eksperymentalnym.

Jak zaprojektowano eksperyment oceniający toksyczność pantoprazolu?

Badacze z Kahramanmaraş Sütçü İmam University wykorzystali model embrionów kurzych – powszechnie stosowany w teratologii ze względu na podobieństwa w rozwoju wczesnym z innymi kręgowcami. Do badania włączono 100 jaj brojlerów, przechowywanych wcześniej w temperaturze 18°C w celu zahamowania rozwoju embrionalnego i ujednolicenia stadium rozwojowego.

Jaja podzielono na pięć grup po 20 sztuk: grupę kontrolną (bez interwencji), grupę z nośnikiem (DMSO), oraz trzy grupy eksperymentalne otrzymujące pantoprazol w dawkach 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg i 0,8 mg/kg. Dawki te odpowiadały ekwiwalentom ludzkim wynoszącym odpowiednio 17,5 mg/dobę, 35 mg/dobę i 70 mg/dobę – przy czym najwyższa dawka odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dobowej u człowieka.

Pantoprazol (kapsułka 70 mg przeznaczona do podawania doustnego) rozpuszczono w 2 ml 0,1 M dimetylosulfotlenku (DMSO), następnie poddano wirowaniu i sonikacji przed rozcieńczeniem do docelowych stężeń. Preparaty wstrzykiwano do woreczka powietrznego jaj za pomocą igły 26G, po czym jaja zamykano jałową taśmą i umieszczano w inkubatorze (37°C, wilgotność 50±5%, obracanie co 6 godzin o 45 stopni). Po 8 dniach inkubacji zarodki pobierano, oczyszczano z błon i oceniano pod mikroskopem preparacyjnym, mierząc długość ciała, średnicę głowy, średnicę brzucha, wagę oraz oceniając stan zamknięcia cewy nerwowej.

Jak pantoprazol wpłynął na przeżywalność embrionów?

Analiza przeżywalności wykazała wyraźny trend zależny od dawki. W grupie kontrolnej odnotowano 2 wczesne zgony embrionalne, w grupie z nośnikiem (DMSO) – 1 zgon. W grupach eksperymentalnych liczba zgonów wzrastała proporcjonalnie do dawki: 3 zgony przy dawce 0,2 mg/kg, 5 zgonów przy 0,4 mg/kg oraz 5 zgonów przy najwyższej dawce 0,8 mg/kg.

Opóźnienie rozwoju embrionalnego obserwowano wyłącznie w grupach otrzymujących pantoprazol. W grupie 0,2 mg/kg stwierdzono 2 przypadki znacznego opóźnienia, podobnie w grupie 0,4 mg/kg (2 przypadki). Najbardziej dramatyczne różnice wystąpiły w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (0,8 mg/kg) – aż 7 zarodków wykazywało znaczne opóźnienie rozwoju (p=0,002). W grupach kontrolnej i z nośnikiem nie odnotowano ani jednego przypadku opóźnienia rozwoju.

“Nasze wyniki sugerują, że pantoprazol, szczególnie w wysokich dawkach, ma istotne niekorzystne skutki dla rozwoju embrionalnego” – piszą autorzy badania.

Jakie zmiany morfometryczne wywołał pantoprazol?

Pomiary parametrów rozwojowych ujawniły złożony obraz zmian. W grupie kontrolnej średnia długość ciała wynosiła 2,78 cm, średnica głowy 3,32 cm, a średnica brzucha 2,42 cm. Grupa z nośnikiem (DMSO) wykazała niższe wartości wszystkich parametrów: długość 2,25 cm, średnica głowy 2,73 cm, średnica brzucha 1,96 cm – co sugeruje, że sam DMSO może mieć pewien wpływ na rozwój.

W grupach z pantoprozolem obserwowano interesujące zjawisko: przy najniższej dawce (0,2 mg/kg) parametry były zbliżone do grupy z nośnikiem (długość 2,41 cm, średnica głowy 3,26 cm), natomiast przy wyższych dawkach (0,4 i 0,8 mg/kg) nastąpił paradoksalny wzrost pomiarów – długość ciała osiągnęła odpowiednio 3,09 cm i 3,15 cm, średnica głowy 3,78 cm i 3,81 cm. Analiza statystyczna wykazała istotne różnice między grupami (p<0,001 dla wszystkich parametrów morfometrycznych).

Ten nieoczekiwany wzrost parametrów w grupach wysokodawkowych, przy jednoczesnym opóźnieniu rozwoju funkcjonalnego, może odzwierciedlać zaburzenia proporcji ciała lub obrzęk tkanek. Autorzy podkreślają, że to odkrycie wymaga dalszych badań z zastosowaniem zaawansowanych technik obrazowania i analizy molekularnej.

Czy pantoprazol powoduje wady cewy nerwowej?

Kluczowym odkryciem badania było stwierdzenie defektów zamykania cewy nerwowej wyłącznie w grupach otrzymujących wysokie dawki pantoprazolu. W grupach kontrolnej, z nośnikiem oraz przy najniższej dawce (0,2 mg/kg) wszystkie zarodki wykazywały prawidłowe zamknięcie cewy nerwowej. Natomiast w grupie 0,4 mg/kg oraz 0,8 mg/kg u po 1 zarodku zaobserwowano otwarty defekt cewy nerwowej, a u pozostałych – niepełne lub opóźnione zamykanie.

Analiza histologiczna wykazała obecność wadliwej blaszki (defective lamina) oraz brak fuzji między fałdami neuralnymi, prowadzący do utrzymywania się otwartego kanału nerwowego. W grupach kontrolnych i niskich dawek cewa nerwowa była całkowicie zamknięta, z prawidłowo zorganizowanym rdzeniem kręgowym (medulla spinalis) i integralną blaszką nerwową.

Chociaż analiza statystyczna nie wykazała istotnej różnicy między grupami (p=0,548) – prawdopodobnie z powodu małej liczby przypadków – występowanie defektów cewy nerwowej wyłącznie w grupach wysokodawkowych sugeruje możliwy związek przyczynowy zależny od dawki. Autorzy podkreślają, że neurulacja – proces zamykania cewy nerwowej – jest krytycznym etapem rozwoju układu nerwowego, zachodzącym około 16. dnia po owulacji u ludzi, a zaburzenia w tym procesie prowadzą do ciężkich wad wrodzonych, takich jak rozszczep kręgosłupa czy bezmózgowie.

Co to oznacza dla kobiet w ciąży przyjmujących pantoprazol?

Pantoprazol jest szeroko stosowany w leczeniu choroby refluksowej przełyku, wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz zespołu Zollingera-Ellisona. Ze względu na częstość występowania zgagi i refluksu u kobiet w ciąży, PPI są często przepisywane w tym okresie. Dotychczasowe dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa pantoprazolu w ciąży pozostają kontrowersyjne.

Matok i wsp. (cytowani przez autorów) wykazali, że stosowanie PPI w trzecim trymestrze ciąży nie zwiększa ryzyka zgonu okołoporodowego ani nie powoduje istotnych zmian masy urodzeniowej. Jednak badanie Nyaga i wsp. (2023) na szczurach wykazało, że wysokie dawki pantoprazolu powodowały zmniejszenie przyrostu masy ciała matki, spadek liczby potomstwa oraz zwiększenie liczby resorbowanych zarodków – co jest spójne z obecnymi wynikami na modelu kurzym.

Obecne badanie sugeruje, że szczególnie wysokie dawki pantoprazolu (odpowiadające maksymalnym zalecanym u ludzi – 70 mg/dobę) mogą stanowić zagrożenie dla rozwoju embrionalnego. Kluczowe jest, że efekty były zależne od dawki – najniższa testowana dawka (odpowiednik 17,5 mg/dobę u człowieka) nie powodowała defektów cewy nerwowej, choć obserwowano pewne opóźnienie rozwoju.

Czy wyniki te można bezpośrednio przenieść na populację ludzką? Model embrionów kurzych jest powszechnie stosowany w teratologii ze względu na podobieństwa w wczesnym rozwoju z innymi kręgowcami, jednak różnice międzygatunkowe, farmakokinetyka oraz drogi metabolizmu mogą wpływać na ostateczne ryzyko. Niemniej odkrycia te powinny skłonić klinicystów do ostrożności przy przepisywaniu wysokich dawek PPI kobietom w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, kiedy zachodzi neurulacja.

Jakie mechanizmy mogą leżeć u podstaw toksyczności pantoprazolu?

Autorzy nie badali bezpośrednio mechanizmów molekularnych, jednak na podstawie literatury można wysunąć kilka hipotez. Pantoprazol, jako inhibitor pompy protonowej, działa poprzez nieodwracalne wiązanie się z H+/K+-ATPazą w komórkach okładzinowych żołądka. Jednak ekspresja tej pompy nie jest ograniczona wyłącznie do żołądka – występuje również w innych tkankach, w tym w rozwijającym się układzie nerwowym.

Ponadto pantoprazol wywołuje szereg zmian biochemicznych i działań niepożądanych, w tym zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia, hipomagnezemia), hepatotoksyczność oraz reakcje alergiczne. W kontekście rozwoju embrionalnego szczególnie istotne mogą być:

• Zaburzenia homeostazy jonowej – prawidłowe gradienty jonów (zwłaszcza H+, K+, Ca2+) są kluczowe dla migracji komórek neuroepitelialnych i fuzji fałdów neuralnych
• Stres oksydacyjny – PPI mogą wpływać na równowagę oksydacyjno-redukcyjną, co z kolei zaburza sygnalizację komórkową niezbędną dla neurulacji
• Interferencja z metabolizmem kwasu foliowego – chociaż nie udokumentowano bezpośredniego wpływu pantoprazolu na foliany, inhibitory pompy protonowej mogą wpływać na wchłanianie witamin z grupy B

Autorzy podkreślają konieczność dalszych badań z zastosowaniem biomarkerów molekularnych, analizy ekspresji genów oraz technik obrazowania, aby dokładnie określić mechanizmy toksyczności pantoprazolu na poziomie komórkowym i molekularnym.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy szczerze przyznają, że ich badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, ograniczona wielkość próby (n=20 w każdej grupie) zmniejsza moc statystyczną, szczególnie w wykrywaniu rzadkich zdarzeń, takich jak defekty cewy nerwowej. Powtórzenie badania na większych grupach zwiększyłoby wiarygodność wyników.

Po drugie, model zwierzęcy – chociaż zarodki kurze są szeroko stosowane w teratologii ze względu na dostępność, niski koszt i podobieństwa rozwojowe z innymi kręgowcami – różnią się od ludzi pod względem farmakokinetyki, metabolizmu leków oraz tempa rozwoju. Bezpośrednie przełożenie wyników na populację ludzką wymaga ostrożności.

Po trzecie, badanie oceniało wyłącznie ostre efekty w ciągu 8 dni inkubacji. Długoterminowe skutki ekspozycji na pantoprazol – takie jak wpływ na rozwój neurologiczny, funkcje poznawcze czy ryzyko chorób przewlekłych w późniejszym życiu – nie zostały zbadane.

Wreszcie, autorzy nie przeprowadzili szczegółowych analiz molekularnych ani histopatologicznych, które mogłyby wyjaśnić mechanizmy obserwowanych efektów. Przyszłe badania powinny uwzględnić ocenę ekspresji genów zaangażowanych w neurulację (np. Pax3, Pax7, Wnt), analizę szlaków sygnałowych (np. Sonic Hedgehog, BMP) oraz ocenę markerów stresu oksydacyjnego i apoptozy.

Czy należy ograniczyć stosowanie pantoprazolu u kobiet w ciąży?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone na 100 embrionach kurzych wykazało, że pantoprazol – szczególnie w wysokich dawkach odpowiadających maksymalnym zalecanym u ludzi (70 mg/dobę) – powoduje zwiększoną śmiertelność embrionalną, opóźnienie rozwoju oraz defekty zamykania cewy nerwowej. Efekty te były zależne od dawki, przy czym najniższa testowana dawka (ekwiwalent 17,5 mg/dobę u człowieka) nie powodowała defektów cewy nerwowej, choć obserwowano pewne opóźnienie rozwoju.

Chociaż wyniki te wymagają potwierdzenia w badaniach na innych modelach zwierzęcych oraz w badaniach obserwacyjnych u ludzi, sugerują potrzebę ostrożności przy przepisywaniu wysokich dawek PPI kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Klinicyści powinni rozważyć stosowanie najniższych skutecznych dawek pantoprazolu oraz rozważyć alternatywne metody leczenia refluksu u ciężarnych, takie jak modyfikacja diety, leki zobojętniające lub antagoniści receptora H2.

Przyszłe badania powinny skupić się na większych próbach, zastosowaniu zaawansowanych technik molekularnych oraz długoterminowej ocenie skutków prenatalnej ekspozycji na pantoprazol. Tylko kompleksowe podejście pozwoli ostatecznie rozstrzygnąć, czy pantoprazol stanowi rzeczywiste zagrożenie dla rozwoju płodu u ludzi.